混懸液的穩(wěn)定性

混懸液的穩(wěn)定性：

混懸劑中藥物微粒與分散介質(zhì)之間存在著固液界面，微粒的分散度較大，使混懸微粒具有較高的表面自由能，故處于不穩(wěn)定狀態(tài)。尤其是疏水性藥物的混懸劑，存在更大的穩(wěn)定性問(wèn)題。這里主要討論混懸劑的物理穩(wěn)定性問(wèn)題，以及提高穩(wěn)定性的措施。

（一）混懸微粒的沉降

混懸劑中的微粒由于受重力作用，靜置后會(huì)自然沉降，其沉降速度服從Stokes定律：

按Stokes定律要求，混懸劑中微粒濃度應(yīng)在2%以下。但實(shí)際上常用的混懸劑濃度均在2%以上。此外，在沉降過(guò)程中微粒電荷的相互排斥作用，阻礙了微粒沉降，故實(shí)際沉降速度要比計(jì)算得出的速度小得多。由Stokes定律可見(jiàn)，混懸微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)密度差成正比，與分散介質(zhì)的粘度成反比?；鞈椅⒘３两邓俣扔?，混懸劑的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性就愈小。

為了使微粒沉降速度減小，增加混懸劑的穩(wěn)定性，可采用以下措施：①盡可能減小微粒半徑，采用適當(dāng)方法將藥物粉碎得愈細(xì)愈好。這是最有效的一種方法。②加入高分子助懸劑，既增加了分散介質(zhì)的粘度，又減少微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)助懸劑被吸附于微粒的表面，形成保護(hù)膜，增加微粒的親水性。③混懸劑中加入低分子助懸劑如糖漿、甘油等，減少微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)也增加混懸劑的粘度。這些措施可使混懸微粒沉降速度大為降低，有效地增加了混懸劑的穩(wěn)定性。但混懸劑中的微粒最終總是要沉降的收集整理，只是大的微粒沉降稍快，細(xì)小微粒沉降速度較慢，更細(xì)小的微粒由于布朗運(yùn)動(dòng)，可長(zhǎng)時(shí)間混懸在介質(zhì)中。

（二）混懸微粒的荷電與水化

混懸微粒也可因某些基團(tuán)的解離或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生ζ—電位。又因微粒表面荷電，水分子在微粒周?chē)ㄏ蚺帕行纬伤?，這種水化作用隨著雙電層的厚薄而改變。由于微粒帶相同電荷的排斥作用和水化膜的存在，阻礙了微粒的合并，增加混懸劑的穩(wěn)定性。當(dāng)向混懸劑中加入少量電解質(zhì)，則可改變雙電層的結(jié)構(gòu)和厚度，使混懸粒子聚結(jié)而產(chǎn)生絮凝。親水性藥物微粒除帶電外，本身具有較強(qiáng)的水化作用，受電解質(zhì)的影響較小，而疏水性藥物混懸劑則不同，微粒的水化作用很弱，對(duì)電解質(zhì)更為敏感。

（三）混懸微粒的潤(rùn)濕

固體藥物的親水性強(qiáng)弱，能否被水潤(rùn)濕，與混懸劑制備的易難、質(zhì)量高低及穩(wěn)定性大小關(guān)系很大。若為親水性藥物，制備時(shí)則易被水潤(rùn)濕，易于分散，并且制成的混懸劑較穩(wěn)定。若為疏水性藥物，不能為水潤(rùn)濕，較難分散，可加入潤(rùn)濕劑改善疏水性藥物的潤(rùn)濕性，從而使混懸劑易于制備并增加其穩(wěn)定性。如加入甘油研磨制得微粒，不僅能使微粒充分潤(rùn)濕，而且還易于均勻混懸于分散媒中。

（四）絮凝與反絮凝

由于混懸劑中的微粒分散度較大，具有較大的界面自由能，因而微粒易于聚集。為了使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)，可以使混懸微粒在介質(zhì)中形成疏松的絮狀聚集體，方法是加入適量的電解質(zhì)，使ζ—電位降低至一定數(shù)值（一般應(yīng)控制ζ—電位在20-25mV范圍內(nèi)），混懸微粒形成絮狀聚集體。此過(guò)程稱(chēng)為絮凝，為此目的而加入的電解質(zhì)稱(chēng)為絮凝劑。絮凝狀態(tài)下的混懸微粒沉降雖快，但沉降體積大。沉降物不易結(jié)塊，振搖后又能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。

向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程稱(chēng)為反絮凝。為此目的而加入的電解質(zhì)稱(chēng)為反絮凝劑，反絮凝劑可增加混懸劑流動(dòng)性，使之易于傾倒，方便應(yīng)用。

（五）結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型

混懸劑中存在溶質(zhì)不斷溶解與結(jié)晶的動(dòng)態(tài)過(guò)程。混懸劑中固體藥物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面積大，在溶液中的溶解速度快而不斷溶解，而大微粒則不斷結(jié)晶而增大，結(jié)果是小微粒數(shù)目不斷減少，大微粒不斷增多，使混懸微粒沉降速度加快，從而影響混懸劑的穩(wěn)定性。此時(shí)必須加入抑制劑，以阻止結(jié)晶的溶解與增大，以保持混懸劑的穩(wěn)定性。

具有同質(zhì)多晶性質(zhì)的藥物，若制備時(shí)使用了亞穩(wěn)定型結(jié)晶藥物，在制備和貯存過(guò)程中亞穩(wěn)定型可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型，可能改變藥物微粒沉降速度或結(jié)塊。

（六）分散相的濃度和溫度

在相同的分散介質(zhì)中分散相濃度增大，微粒碰撞聚集機(jī)會(huì)增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度變化不僅能改變藥物的溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍會(huì)破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使穩(wěn)定性降低。