發(fā)布時間: 2016年11月30日
溶解度測定方法:
各國藥典規(guī)定了溶解度的測定方法。中國藥典2000年版規(guī)定了詳細的測定方法,參見藥典有關規(guī)定。溶解達平衡的時間也因溶質分子與溶劑分子結合能力的不同而不同,從幾秒鐘到幾十小時不等。在實際測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的,尤其是酸、堿性藥物。
1.藥物的特性溶解度及測定方法
藥物的特性溶解度(intrinsic solubility)是指藥物不含任何雜質,在溶劑中不發(fā)生解離或締合,也不發(fā)生相互作用時所形成的飽和溶液的濃度,是藥物的重要物理參數(shù)之一,尤其是對新化合物而言更有意義。從制劑角度出發(fā),一個新藥的特性溶解度是首先應該測定的參數(shù),因為在了解該參數(shù)后,可以對制劑劑型的選擇以及對處方、工藝、藥物的晶型、粒子大小等做出適當?shù)目紤]。在很多情況下,如果口服藥物的特性溶解度小于1mg/ml就可能出現(xiàn)吸收問題。顯然,這一指標與溶出速率具有一定相關性并具有等同的意義。
常用的藥物中,約75%是弱酸性藥物,約20%是弱堿性藥物。欲準確測定特性溶解度,對于弱酸性藥物和弱堿性藥物,應分別在酸性和堿性溶液中測定,即便如此,在測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的。所以,一般情況下測定的溶解度多為平衡溶解度(equilibrium solubility)或稱表觀溶解度(apparent solubility)。
特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。在測定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下,將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達到溶解平衡,離心或過濾后,取出上清液并做適當稀釋,測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標,藥物質量-溶劑體積的比率為橫坐標作圖,直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。圖9-1中正偏差表明在該溶液中藥物發(fā)生解離,或者雜質成分或溶劑對藥物有復合及增溶作用等(曲線A);直線B表明藥物純度高,無解離、與締合,無相互作用;負偏差則表明發(fā)生抑制溶解的同離子效應(曲線C),兩條曲線外推與縱軸的交點所示溶解度即為特性溶解度S0.
2.藥物的平衡溶解度及測定方法
藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度,測量的具體方法是:取數(shù)份藥物,配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液,置恒溫條件下振蕩至平衡,經濾膜過濾,取濾液分析,測定藥物在溶液中的實際濃度S,并對配制溶液濃度c作圖,如圖9-2,圖中曲線的轉折點A,即為該藥物的平衡溶解度。
無論是測定平衡溶解度還是測定特性溶解度,一般都需要在低溫(4~5℃)和體溫(37℃)兩種條件下進行,以便對藥物及其制劑的貯存和使用情況做出考慮。如果需要進一步了解藥物穩(wěn)定性對溶解度的影響,試驗還應同時使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)。
測定溶解度時,要注意恒溫攪拌和達到平衡的時間,不同藥物在溶劑中的溶解平衡時間不同。測定取樣時要保持溫度與測試溫度一致并濾除未溶的藥物,這是影響測定的主要因素。
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